Микобактерия устойчива вдвойне

За развитие устойчивости Mycobacterium abscessus к противотуберкулезным препаратам ответственен белок HelR.

Mycobacterium abscessus – быстрорастущая нетуберкулезная микобактерия, находящаяся в окружающей среде преимущественно в почве и воде. Она вызывает многие заболевания, сопровождающиеся поражением респираторного тракта, ЦНС, кожи и мягких тканей, которые трудно поддаются лечению из-за резистентности к антибиотикам^2,3. 

Рифампицин – это основной препарат против M. tuberculosis и некоторых нетуберкулезных микобактерий. Механизм действия антибиотика при туберкулезе заключается в его связывании с β-субъединицей бактериальной РНК-полимеразы (rpoB). Благодаря этому происходит прерывание транскрипции, что ведет к остановке синтеза белка и, как следствие, роста числа микобактерий⁴.

Несмотря на свой спектр действия, он не эффективен против M. abscessus.  Стойкость микобактерий к рифампицину определяет мутация гена Mab_rpoB, однако у M. abscessus она отсутствует. 

Как же M. abscessus приобрела устойчивость? Ранее это связывали с активностью АДФ-рибозилтрансферазы – бактериального токсина, который инактивирует рифампицин. Однако сегодня благодаря ученым во главе с Kelley R. Hurst-Hess был описан новый потенциальный механизм развития резистентности M. abscessus к противотуберкулезным средствам. 

С помощью секвенирования РНК исследователи изучили изменения экспрессии генов в клетках M. abscessus под влиянием сублетальных доз рифампицина и рифабутина. В этих условиях было зафиксировано ^~25-кратное увеличение экспрессии гена Mab_helR, кодирующего белок HelR. Это позволило предположить, что HelR – важный фактор, влияющий на устойчивость M. abscessus к рифампицину и рифабутину. 

Дальнейшие исследования показали, что белок HelR способен связываться РНК-полимеразой микобактерии, подвергшейся воздействию рифампицина. При их взаимодействии происходит диссоциация инициирующего комплекса «РНК-полимераза+рифампицин» с последующим вытеснением антибиотика, т. е. HelR «излечивает» фермент от действия антибиотика. 

Таким образом, белок HelR может служить своеобразной защитой для бактериальной РНК-полимеразы. По словам ученых, это открытие в дальнейшем позволит разработать вещества, которые одновременно смогут ингибировать и АДФ-рибозилтрансферазу и белок HelR для преодоления резистентности к рифампицину. 

Источники: 

1. Электронный ресурс: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.10.443476v1. (Дата последнего доступа: 10.08.2022). 
2. Johansen M. D., Herrmann J. L. & Kremer L. Non-tuberculous mycobacteria and the rise of Mycobacterium abscessus. Nat Rev Microbiol. 2020; 18: 392–407.
3. Калимулина К. Р. и соавт. Представители Mycobacterium abscessus complex у пациентов с бронхолегочной патологией: распространенность, особенности культивирования и идентификации. Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65(5): 316-320.
4. Umpeleva T. V., Mazurina E. А., Vakhrusheva D. V., Eremeeva N. I. Comparison of different methods for drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis to rifampicin. Tuberculosis and Lung Diseases. 2022; 100(1): 41-48.