Фибрилляция предсердий: фокус на пожилых пациентов

Рост актуальности проблемы лечения фибрилляции предсердий (ФП) у пожилых пациентов обусловлен двумя группами факторов. С одной стороны, значимое увеличение продолжительности жизни за последние десятилетия привело к стремительному росту числа пожилых пациентов, среди которых распространенность ФП исключительно велика (рис. 1) [1]. 70% всех случаев ФП приходится на людей в возрасте 65–85 лет [2]. С другой стороны, несмотря на то что ФП сама по себе не приводит к смерти, ее присутствие удваивает риск смерти от фатального инсульта, сердечной недостаточности, внезапной коронарной смерти и снижает качество жизни [3].

Рис. 1. Динамика численности населения России в возрасте старше 70 лет (тысяч человек) [1].

В данной статье Esculap-med.ru предлагает ознакомиться с последними тенденциями и рекомендациями в лекарственной терапии фибрилляции предсердий у пожилых пациентов старше 75 лет.

ФП у пожилых пациентов.

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная форма аритмий, частота наличия которой среди пациентов старше 75 лет достигает 10% [4].

Развитие ФП провоцируют заболевания, ведущие к развитию структурных нарушений в сердце и которые часто наблюдают у пожилых. Это гипертония, ишемическая кардиомиопатия, приобретенные пороки сердца [5, 6].

К снижению и ухудшению электрических свойств и проводимости у пожилых пациентов приводят изменения предсердий (увеличение размера и развитие фиброза) [5]. Помимо этого, с возрастом происходит снижение сократимости миокарда, развивается жировая инфильтрация, происходит перестройка сосудов. Данные изменения вносят свой вклад в нарастающую хаотичность электрической активности [7]. У некоторых пациентов эти изменения отражаются на ЭКГ еще до развития ФП [8].

У пожилых с ФП значимо увеличен риск развития инсультов и кровотечений [9]. Данной патологией обусловлены 36% ишемических инсультов у пациентов старше 80 лет [10]. Одномоментно пациенты данной группы склонны к повышенному тромбообразованию [11].

Для пациентов в возрасте около 80 лет характерна коморбидность и прием большого количества препаратов, также, часто присутствует нарушение функции почек. [9]. Все перечисленные факторы значительно усложняют терапию ФП у данной группы лиц: переносимость препаратов значительно ухудшается, чаще развиваются нежелательные явления, выведение препаратов резко замедляется [12]. Например, прием варфарина в таких ситуациях лимитирован повышенным риском развития когнитивных нарушений, частыми отклонениями от рекомендаций по приему препарата, а также узким терапевтическим окном [9]. Необходимо учитывать сочетаемость различных препаратов, а также обращать внимание на особенности питания: например, потребление клюквенного сока, который угнетает активность CYP3A4, что при приеме варфарина может привести к летальному исходу от кровотечения [13].

Таким образом, лечение лиц пожилого и старческого возраста по поводу ФП отличается от терапии лиц более молодых возрастных групп [12].

Подходы к лечению.

Целями терапии ФП являются, во-первых, профилактика случаев тромбоэмболии, преимущественно инсультов, что ведет к значимому снижению смертности, во-вторых — улучшение качества жизни за счет уменьшения симптоматики и снижения числа госпитализаций. Первую цель достигают путем применения антикоагулянтов, вторую — при помощи контроля ритма или частоты сердечных сокращений (ЧСС) [14].

Антикоагулянты.

Для выбора и назначения антикоагулянтной терапии у больных с ФП широко используется шкала CHADS2-VASc (рис. 2) [15].

Рис. 2. Шкала CHADS2-VASc [15].

При сумме баллов 1 и более у мужчин и 2 и более у женщин показано назначение антикоагулянтов.

Согласно этой шкале все пациенты старше 75 лет должны получать пероральные антикоагулянты, несмотря на имеющиеся противопоказания [15].

В настоящее время применяются антагонисты витамина К (варфарин), ингибиторы тромбина (дабигатран), ингибиторы Х фактора свертывания крови (апиксабан, ривароксабан).

В исследованиях ATRIA [16] и BAFTA [17] было показано преимущество применения антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов с ФП по сравнению с применением аспирина. Наиболее часто в этих исследованиях использовали антагонисты витамина К, преимущественно — варфарин. При применении этих препаратов необходимо отслеживать величину показателя международного нормализованного отношения (МНО). Его значение должно оставаться в пределах 2,0–3,0.

Несколько лет назад специалистами Japanese Circulation Society были предложены новые границы для МНО: 1,6–2,6 для пациентов в возрасте от 70 лет [18], однако диапазон 2,0–3,0 сейчас используют наиболее часто.

Определять величину МНО необходимо регулярно, даже если состояние пациента стабильно. Антагонисты витамина К связываются с сывороточными альбуминами, уровень которых у пожилых зачастую резко снижен. Это может быть связано с длительно существующим системным воспалением или недостаточность питания [19]. В этом случае достаточно легко ошибиться с подбором дозы препарата, поэтому МНО следует определять каждые 2–3 недели [14].

Необходимо отметить, что применение варфарина является стандартом в терапии пациентов с протезированными клапанами [20].

Новые пероральные антикоагулянты — прямой ингибитор тромбина дабигатран и прямые ингибиторы фактора Ха апиксабан, ривароксабан, эдоксабан — быстро набирают популярность в терапии даже пожилых пациентов. Ряд мета-анализов демонстрируют, что пожилой возраст не является противопоказанием для их применения и не оказывает влияния на эффективность и безопасность данных препаратов [21]. При сравнении с варфарином в мета-анализах эти препараты демонстрируют значимое снижение риска инсультов, внутричерепных кровоизлияний, смертности, а также сопоставимую частоту обширных кровотечений [22].

Одним из неоспоримых достоинств этих препаратов является отсутствие необходимости изменения МНО.

При применении дабигатрана в дозе 110 мг дважды в день было продемонстрировано снижение риска мозговых кровоизлияний у пациентов старше 75 лет по сравнению с терапией варфарином, а также чуть более низкий риск тромбоэмболий. Однако при повышении дозы до 150 мг 2 раза в день риск обширных кровотечений оказался выше по сравнению с антагонистами витамина К [23].

С особой осторожностью следует назначать дабигатран при почечной недостаточности. При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин препарат противопоказан [24].

В исследовании ROCKET-AF (спонсоры исследования Johnson & Johnson и Bayer, ClinicalTrials.gov номер NCT00403767) ривароксабан продемонстрировал сходную с варфарином антитромбоэмболическую активность у пациентов с ФП, однако частота внутричерепных кровоизлияний и массивных кровотечений с летальным исходом при его применении была ниже [25].

В исследовании ARISTOTLE (спонсоры исследования Bristol-Myers Squibb и Pfizer; ClinicalTrials.gov номер NCT00412984), где сравнивали эффекты апиксабана и варфарина, в подгруппе пациентов с ФП старше 75 лет было показано преимущество апибаксана в отношении влияния на частоту тромбоэмболий и обширных кровотечений [26]. Применение препарата при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин запрещено.

В исследовании Engage AF TIMI 48 (спонсор исследования Daiichi Sankyo, Inc., ClinicalTrials.gov номер NCT00781391) у пациентов с ФП старше 75 лет, которые получали эдоксабан в максимальной дозе, снизилась частота инсультов и других тромбоэмболических явлений, но при этом оказался повышенным риск обширных кровотечений. С другой стороны, у пациентов, которые получали препарат в низких дозах, результаты оказались сходными с группой варфарина [27].

Сердечный ритм и ЧСС.

До сих пор не теряет актуальность дискуссия, что же контролировать у пациентов с ФП в первую очередь: ритм или ЧСС? Систематические обзоры и мета-анализы рандомизируемых контролируемых исследований до сих пор не дают четкого ответа. Так, например, нет значимой разницы в таких исходах как уровень смертности, риск инсультов или тяжесть симптомов заболевания (Таб. 3) [3].

Примечание: AFFIRM: Atrial Fibrillation Follow-up investigation of Rhythm Management study; RACE: Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation study; STAF: Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation study; HOT-CAFÉ: How to treat Chronic Atrial Fibrillation study; AF-CHF: Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure study; ДИ: доверительный интервал.

Рисунок 3. Сердечно-сосудистая смертность при различных подходах к ведению пациентов с ФП.
В отсутствии точных данных о преимуществах одного и другого подхода при ФП, необходим индивидуальный подход к пациенту и учет ряда факторов (табл. 1) [3].

Таблица 1. Контроль частоты vs контроль ритма.

Контроль ЧСС.

В данной стратегии ведения пожилых пациентов можно выделить 2 направления: экстренный контроль частоты и долгосрочный контроль.

Экстренная стабилизация частоты сердечных сокращений может требоваться при резком повышении ЧСС на фоне достигнутой стабильности гемодинамики. Причиной повышения ЧСС может стать острый инфекционный процесс, гормональные нарушения, легочная тромбоэмболия и т. д. Если возникновение ФП связывают с повышением тонуса симпатической нервной системы, то назначение бета-блокаторов или недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (нд-БКК) предпочтительно по сравнению с применением дигоксина.

Если у пациента снижена фракция выброса левого желудочка (<40%), то назначают бета-блокаторы/гликозиды, так как нд-БКК обладают отрицательным инотропным эффектом [28].

У тяжелых больных и тех, у кого значимо снижена сократительная способность левого желудочка, прибегают к внутривенному ведению амиодарона в случае, если повышение ЧСС превалирует над нарушением гемодинамики [7].

У пациентов с нарушениями гемодинамики следует рассмотреть вопрос об ургентном проведении кардиоверсии [3].

Долгосрочный контроль частоты обычно достигается монотерапией либо комбинированным лечением бета-блокаторами, нд-БКК, сердечными гликозидами и, в некоторых случаях — амиодароном.

Бета-блокаторы являются препаратами выбора: они снижают симптоматику и улучшают функциональный статус, обладают хорошем профилем безопасности при ФП, эту группу препаратов хорошо переносят пациенты любого возраста. Однако даже внутри этой группы между препаратами существуют различия, о которых необходимо помнить при назначении пожилым пациентам. Так, карведилол обладает более низким потенциалом бета-адреноблокатора по сравнению с остальными, у метопролола сукцината и бисопролола несомненным преимуществом является возможность однократного приема в сутки.

Будучи менее липофильными, атенолол и надолол вызывают меньше нежелательных эффектов со стороны ЦНС, однако их нельзя использовать у пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функций почек [3].

Сравнительные исследования не выявили четких преимуществ у какого-то из этих классов препаратов, но в исследовании AFFIRM было установлено, что пациенты, изначально получающие бета-блокаторы, менее склонны к самостоятельной смене/отмене лечения [29]. Переход с одного класса препаратов на другой целесообразно рассматривать в случае неудовлетворительной реакции пациента на изначально применяемую терапию.

Не теряют своей актуальности и сердечные гликозиды, особенно у пациентов с ФП и сердечной недостаточностью (СН) [29]. Хотя обсервационные исследования показали, что дигоксин является независимым фактором риска смерти у пациентов без СН, данных о применении этого препарата при ФП, полученных в рандомизированных исследованиях, мало. Также существует предположение, что дигоксин назначали пациентам в более тяжелом состоянии. Вопрос о возможности рутинного применения дигоксина остается открытым. Обязательно соблюдение осторожности при его назначении пожилым пациентам, особенно с нарушением почечной функции [30]. Множество данных указывают на взаимосвязь уровня смертности и сывороточной концентрации препарата [31]. Существует предположение, что концентрация дигоксина в сыворотке крови 0,5–0,9 нг/мл (соответствует пероральному приему препарата в дозе ≤250 мг 1 раз в день) может быть связана с лучшим прогнозом [7].

Для контроля частоты также используют амиодарон, но из-за большого числа экстракардиальных побочных эффектов Европейское Общество кардиологов рекомендует его использовать в последнюю очередь: как препарат для пациентов, которым не помогла комбинированная терапия [3].

Стратегия контроля ритма.

Фармакологическая кардиоверсия эффективна примерно у половины больных, особенно у пациентов с недавней манифестацией заболевания. Это особенно удобно для пожилых пациентов, поскольку не требует наркоза. Для этой цели отлично подходит амиодарон [28]. При отсутствии у пациента структурных изменений сердца, европейские кардиологи рекомендуют внутривенное введение пропафенона, флекаинида и вернакаланта, но последних 2 препарата не зарегистрированы в РФ [3].

Электрическая кардиоверсия является терапией выбора при нарушениях гемодинамики [7], у пациентов с высоким желудочковым ритмом в сочетании с ишемией миокарда, гипотензией или сердечной недостаточностью. Не следует применять электрическую кардиоверсию у пациентов с частыми пароксизмами аритмии, при интоксикации гликозидами, при гипокалиемии [32].

При выборе стратегии контроля ритма важно определить, в какие сроки следует восстанавливать ритм пациенту. В этом свете любопытны данные исследования «RACE 7 ACWAS» опубликованные в марте 2019 в «New England Journal of Medicine». Больные с ФП были разделены на 2 группы: первой группе при поступлении в стационар проводили раннюю фармакологическую кардиоверсию, предпочтительно флекаинидом. Второй группе восстановление ритма проводили спустя 48 часов наблюдения. В итоге оценивали количество больных с синусовым ритмом после 4-х недель наблюдения. В первой группе через 4 недели синусовый ритм наблюдали у 94% пациентов, во второй — у 91% (р=0,005). Примечательно, что в группе ожидания синусовый ритм спонтанно восстановился у 69% пациентов в течение этих 48 часов. На основании полученных данных исследователи сделали вывод, что стратегия выжидания оказалась не менее эффективной, чем ранняя кардиоверсия [33].

После проведения фармакологической или электрической кардиоверсии пациенту требуется дальнейшая фармакотерапия для поддержания синусового ритма. При этом выбор препарата, особенно у пожилых, производят с учетом его безопасности, а также наличия у пациента заболеваний печени и почек.

Использование для этих целей бета-блокаторов безопасно, но эта группа препаратов не обладает достаточной эффективностью [3].

Антиаритмики I класса у пожилых пациентов необходимо назначать с осторожностью, их применяют только у пациентов без структурных изменений сердца. Необходимо отслеживать длительность QRS интервала, и при его удлинении более 150% необходим пересмотр терапии [7].

Следует избегать применения верапамила и дилтиазема у пациентов с сердечной недостаточностью. В сочетании с бета-блокаторами они могут вызвать тяжелую брадикардию или нарушение атриовентрикулярной проводимости вплоть да блокад различной степени. Кроме того, верапамил способен повышать концентрацию дигоксина в плазме крови [3].

Следует ограничить, особенно у пожилых пациентов, применение хинидина (в Росси регистрация прекращена), дизопирамида, дофетилида и соталола [3].

Катетерная аблация.

Катетерную аблацию долгое время не использовали у пациентов старше 75-ти лет. Однако с развитием технологий эту процедуру стали широко внедрять и у пожилых. Частота осложнений при этом в наше время сопоставима с таковой у более молодой популяции. В широкомасштабных исследованиях было доказано, что частота постоперационных осложнений не зависела от возраста [13].

Элиминация факторов риска.

Не стоит забывать, что модификация образа жизни и исключение факторов риска также значительно могут повлиять на частоту эпизодов нарушения ритма, их выраженность, а также на вероятности спонтанного восстановления синусового ритма. Так в исследовании «REVERSE-AF» снижение массы тела на 10% и контроль других факторов риска значительно увеличивало число случаев восстановления синусового ритма и снижало количество операций аблации [3].

Заключение.

Все имеющиеся средства для лечения фибрилляции предсердий, включая имплантацию водителей ритма и катетерную аблацию, могут быть применены и у пациентов старше 75 лет.

Следует обратить особое внимание на отсутствие каких-либо специфических противопоказаний к использованию аблации у пожилых. Чрезвычайно важно правильно информировать пациента перед операцией, поскольку нередко у больных формируются избыточные ожидания по поводу результатов данной процедуры.
Таким образом, несмотря на тренд к старению общества, постоянное накопление новых данных, развитие фармакологии и операционных технологий позволяет лечить пожилых пациентов с ФП так же эффективно, как и более молодое население.

Ссылки:
1. Данные Федеральной службы государственной статистики (http://www.gks.ru/)
2. Kistler P, Sanders P, Fynn S, et al. Electrophysiologic and electroanatomic changes in the human atrium associated with age. J Am Coll Cardiol. 2004; 44:109–116.
3. Poposka L. What is the best strategy to follow in very old patients with atrial fibrillation: rate or rhythm control? European Society of Cardiology. Journals. E-Journal of Cardiology Practice. Volume 17 N°2, 20 Mar 2019.
4. Schnabel RB., Yin X., Gona P. et al. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet. 2015; 386:154–62.
5. Burstein B, Nattel S. Review Atrial fibrosis: mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2008 Feb 26; 51(8): 802–9;
6. Everett TH 4th, Olgin JE. Review Atrial fibrosis and the mechanisms of atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2007 Mar; 4(3 Suppl): S24-7
7. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016; 37:2893–2962.
8. Bayes de Luna A, Platonov P, Cosio FG, et al. Interatrial blocks. A separate entity from left atrial enlargement: a consensus report. J Electrocardiol. 2012; 45:445–451
9. Kim H.M., Choi E.K., Park C.S. et al. Effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in octogenarian patients with non-valvular atrial fibrillation. PLoS One. 2019 Mar 7;14(3): e0211766
10. Reiffel JA. Atrial fibrillation and stroke: epidemiology. Am J Med. 2014;127:e15-6.
11. Díez-Villanueva P., Alfonso F. Atrial fibrillation in the elderly. J Geriatr Cardiol. 2019 Jan; 16(1): 49–53
12. Недоруба Е. А., Таютина Т. В., Егоров В. Н., Степаненко А. Ф. Особенности фармакотерапии фибрилляции предсердий у пациентов пожилого и старческого возраста в условиях поликлиники. 2016. Электронный научный журнал «Современные проблемы науки и образования»; № 2. https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=24253 (дата обращения 05.04.2019)
13. Сычев Д.А., Аникин Г. С. Александрова Е.К. с соавт. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств с фруктовыми соками: клиническое значение. 2008. Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 1; 2:57–67
14. Karamichalakis N., Letsas K.P., Vlachos K. et al. Managing atrial fibrillation in the very elderly patient: challenges and solutions. Vasc Health Risk Manag. 2015 Oct 27; 11:555–62
15. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach. Chest. 2010; 137(2): 263–272.
16. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. JAMA. 2001; 285(18): 2370–2375.
17. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC) Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomized controlled trial. Lancet. 2007; 370(9586): 493–503.
18. JCS Joint Working Group Guidelines for Pharmacotherapy of Atrial Fibrillation (JCS 2013) Circ J. 2014; 78(8): 1997–2021
19. Fernández-Barrés S, Martín N, Canela T, et al. Project ATDOM-NUT group. Dietary intake in the dependent elderly: evaluation of the risk of nutritional deficit. J Hum Nutr Diet. 2015 Apr 28; doi: 10.1111/jhn.12310. Epub.
20. Xu Z., Wang Z., Ou J. et al. Two monitoring methods of oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valve prothesis: a meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2012 Jan; 33(1): 38–47.
21. Jan Steffel et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal, Volume 39, Issue 16, 21 April 2018, Pages 1330–1393.
22. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383(9921): 955–962.
23. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. RE-LY Steering Committee and Investigators Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361(12): 1139–1151.
24. Smythe MA, Forman MJ, Bertran EA, Hoffman JL, Priziola JL, Koerber JM. Dabigatran versus warfarin major bleeding in practice: an observational comparison of patient characteristics, management and outcomes in atrial fibrillation patients. J Thromb Thrombolysis. 2015; 40(3): 280–287.
25. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(10): 883–891.
26. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. ARISTOTLE Committees and Investigators Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981–992
27. Giugliano RP, Ruff CT, Rost NS, et al. ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators Cerebrovascular events in 21 105 patients with atrial fibrillation randomized to edoxaban versus warfarin: Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48. Stroke. 2014; 45(8): 2372–2378.
28. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al. ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016; 37:2129–200.
29. Olshansky B., Rosenfeld L.E., Warner A.L. et al. AFFIRM Investigators. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: approaches to control rate in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2004; 43:1201–8
30. Hallberg P, Lindbäck J, Lindahl B, Stenestrand U, Melhus H; RIKS-HIA group. Digoxin and mortality in atrial fibrillation: a prospective cohort study. Eur J Clin Pharmacol. 2007; 63:959–71
31. Lopes R.D., Rordorf R., De Ferrari G. M. ARISTOTLE Committees and Investigators. Digoxin and Mortality in Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2018; 71:1063–74
32. Franken RA, Rosa RF, Santos SCM. Atrial fibrillation in the elderly. J Geriatr Cardiol. 2012; 9:91–100.
33. https://www.jwatch.org/na48740/2019/03/20/can-cardioversion-new-onset-atrial-fibrillation-be-safely/

Авторы: Юлия Мохова, к.м.н., Дмитрий Андреенков

Ревью: Алла Партигулова, врач-кардиолог отдела сердечно-сосудистой хирургии, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии МЗ РФ