Болезнь Альцгеймера: современные представления о диагностике и подходах к терапии

Болезнь Альцгеймера: современные представления о диагностике и подходах к терапии

Болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной деменции — нарушения высших психических функций (памяти, речи, познавательной деятельности, ориентировки, мышления, праксиса) вследствие органического заболевания головного мозга. Среди пожилых пациентов с прогрессирующим ухудшением когнитивных функций распространенность болезни Альцгеймера составляет около 50% [1]. Конкуренцию ей может составить только сосудистая деменция — 10–15% всех деменций [2].

Учитывая ряд факторов, в том числе резкое увеличение доли пожилых в общей численности населения развитых стран, поиск возможностей профилактики этого заболевания или его лечения являются одной из приоритетных задач для здравоохранения. Лидеры ряда стран обозначили 2025 год как срок, к которому должны быть разработаны соответствующие препараты или стратегии [3].

Среди пожилых пациентов с прогрессирующим ухудшением когнитивных функций распространенность болезни Альцгеймера составляет около 50%.

Деменция при болезни Альцгеймера

Национальный институт по проблемам старения и Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера (The National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association) предложили следующую классификацию деменции, связанную с болезнью Альцгеймера:

1. деменция, с высокой вероятностью связанная с болезнью Альцгеймера;
2. деменция, возможно связанная с болезнью Альцгеймера;
3. деменция, с высокой вероятностью или возможно связанная с болезнью Альцгеймера с патофизиологическими признаками болезни Альцгеймера.

При этом, если первые два класса следует рассматривать во всех клинических ситуациях, то третий — только при клинических исследованиях.

Ключевыми признаками деменции, связанной с болезнью Альцгеймера служат:

1. постепенное начало. Симптомы нарастают в течение месяцев или лет, без резких ухудшений в течение часов или дней;
2. четко прослеживаемое постепенное ухудшение;
3. первоначальные, наиболее заметные изменения могут быть связаны с:
— нарушениями памяти, в том числе нарушения способности к обучению и быстрое забывание — потеря полученных знаний. Параллельно должно прослеживаться наличие нарушений как минимум в еще одном когнитивном домене (анализ и решение сложных задач, критическое мышление, визуально-пространственные способности, включая распознавание лиц и узнавание обычных объектов, способности говорить, писать, читать, а также личностные нарушения и нарушения поведения);
— проявления, не связанные с памятью, (проблемы подбора слов, узнавания знакомых объектов, агнозия, алексия, нарушения мышления, анализа и навыков решения проблем в сочетании с нарушениями в других когнитивных доменах).

Диагноз деменции, с высокой вероятностью связанной с болезнью Альцгеймера, не должен быть установлен лицам, у которых:

А. определена значимая сопутствующая цереброваскулярная патология, например, указание на инсульт в анамнезе и его связь с развитием когнитивных нарушений;
Б. наличие преимущественных признаков деменции с тельцами Леви;
В. наличие преимущественных признаков поведенческого варианта лобно-височной деменции
Г. наличие преимущественных признаков семантического варианта первичной прогрессирующей афазии или аграмматической первичной прогрессирующей афазии, или первичной прогрессирующей афазии со снижением беглости речи;

 Д. наличие признаков другого активного неврологического заболевания или не-неврологической медицинской патологии, с которой можно связать появление и прогрессирование симптомов, или факта приема препаратов, влияющих на когнитивные функции.

Диагноз деменции, вероятно связанной с болезнью Альцгеймера, следует устанавливать при атипичном течение заболевания, например, внезапном его начале, а также одномоментном наличии ряда факторов, каждый из которых мог оказать влияние на появление нарушений высших психических функций [4].

Диагностика болезни Альцгеймера: биохимические и генетические маркеры, ПЭТ-сканирование

Вопросы медикаментозной профилактики и лечения болезни Альцгеймера тесно связаны с проблемами диагностики заболевания. Изучение биомаркеров продемонстрировало, что патогенетические изменения, свойственные болезни Альцгеймера, начинаются не менее, чем за 10 и даже за 20 лет до ее манифестации, т. е. до стадии деменции [5].

До недавнего времени для диагностики болезни Альцгеймера использовали критерии, разработанные в 1984 году, где деменция была облигатным признаком заболевания. В новой редакции, предложенной рабочими группами Национального института по проблемам старения и Ассоциацией по борьбе с болезнью Альцгеймера, присутствуют два заметных отличия от предыдущих критериев: включение биомаркеров и признание наличия различных стадий заболевания: стадия деменции, симптоматическая стадия или предеменция с появлением умеренных когнитивных нарушений и доклиническая или асимптоматическая стадия болезни Альцгеймера [6].

До недавнего времени для диагностики болезни Альцгеймера использовали критерии, разработанные в 1984 году, где деменция была облигатным признаком заболевания.

Современные рекомендации по диагностике болезни Альцгеймера, помимо деменции, включают оценку биохимических маркеров, результаты ПЭТ-сканирования с лигандами, тропными к бета-амилоиду («питтсбургская субстанция» — ПС), и фтордезокси¬глюкозой (ФДГ) и данные, полученные молекулярно-генетическими методами. Наиболее специфичными для болезни Альцгеймера признаны: снижение уровня бета-амилоида в цереброспинальной жидкости и определяемые при помощи ПЭТ с ПС отложения бета-амилоида в головном мозге. Именно они появляются наиболее рано. Биомаркеры нейродегенерации: повышение уровня тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости, снижение метаболизма в теменно-височных отделах головного мозга, по данным ПЭТ с ФДГ, менее специфичны [7].

Еще одним многообещающим маркером ряд исследователей называет белковый профиль тромбоцитов. Концентрация белка тропомиозина-1 значительно повышается у женщин, страдающих болезнью Альцгеймера, но не у мужчин, и нарастает с прогрессированием заболевания. В отличие от тропомиозина-1, содержание моноаминоксидазы-В в тромбоцитах не отличается у мужчин и женщин, однако также зависит от стадии болезни [8].

Наиболее специфичными для болезни Альцгеймера признаны: снижение уровня бета-амилоида в цереброспинальной жидкости и определяемые при помощи ПЭТ с ПС отложения бета-амилоида в головном мозге. Именно они появляются наиболее рано.

Выявление специфических генетических мутаций (в APP, PSEN1 или PSEN2) позволяет оценивать заболевание, как деменцию с очень высокой вероятностью связанную с болезнью Альцгеймера. Специалистами рабочей группы было особо отмечено, что о перенос аллеля ε4 гена аполипопротеина Е недостаточно специфичен для отнесения пациента в эту подгруппу заболевания [4].

На данный момент вопрос постановки диагноза болезни Альцгеймера исключительно на основании выявления биомаркеров без сопутствующей клинической картины остается дискутабельным. И если специалисты Национального института по проблемам старения и Ассоциации по борьбе с болезнью Альцгеймера признают такую возможность: например, для диагностики бессимптомной стадии заболевания они считают достаточным повышение уровня бета-амилоида, то есть и противоположное мнение. Например, в документе, опубликованном Международной рабочей группой по поиску новых критериев диагностики болезни Альцгеймера (International Working Group for New Research Criteria for the Diagnosis of AD), указано, что ее эксперты рассматривают заболевание исключительно как патологическое состояние, сопровождающееся соответствующей симптоматикой, т. е. это стадии деменции и предеменции.

Остроту дискуссии добавляет то, что успехи в исследовании патогенеза заболевания позволяют рассматривать возможность фармакологического влияния на патологический каскад до формирования стадии клинических проявлений болезни Альцгеймера [9].

Существуют 3 основных подхода в терапии болезни Альцгеймера: заместительная терапия, применение препаратов с учетом различных стадий амилоидного каскада, а также многоуровневая терапия.

Пути лечения болезни Альцгеймера

Существуют 3 основных подхода в терапии болезни Альцгеймера: заместительная терапия, применение препаратов с учетом различных стадий амилоидного каскада, а также многоуровневая терапия.

Идея заместительной терапии отталкивается от гипотезы дефицита нейромедиаторов. Изначально по аналогии с болезнью Паркинсона при болезни Альцгеймера применяли препараты, влияющие на холинергическую передачу импульса. На современном этапе специалисты пробуют воздействовать на различные нейротрансмиттерные системы, включая 5-НТ и каннабиоидную [10].
Терапия, учитывающая этапы амилоидного каскада, предполагает несколько подходов. Для снижения синтеза бета-амилоида из белка-предшественника АРР (amyloid precursor protein) можно применять блокаторы ферментов, задействованных в этом процессе: β- и Y-секретаз. И наоборот, для повышения расходования АРР на безопасную растворимую форму белка sAPPα — стимулировать α-секретазу. Возможным терапевтическим подходом является прямое разрушение бета-амилоида. В настоящее время исследуют возможность использования системных инфузий моноклональных антител для предотвращения олигомеризации бета-амилоида и образования фибрилл, а также растворения отложений бета-амилоида. Этап развития воспаления вследствие формирования олигомеров бета-амилоида — 42-аминокислотного варианта бета-амилоида (Aβ42) предполагает применение противовоспалительных препаратов, окислительный стресс — применения нейропротекторов, этап формирования нейрофибриллярных клубков (в рамках так называемой «тау-гипотезы») — анти-тау препаратов.

 Примерно для 35% случаев деменции факторами риска являются: низкий уровень образования, гипертония и ожирение в молодости, снижение слуха, депрессия у пожилых, диабет, отсутствие физической активности, курение и социальная изоляция.

Применение многоуровневой терапии основано на учете как цепочки клеточных реакций, так и нейрофизиологических изменений, отражающих межнейрональную дисфункцию [10].

Еще один подход к терапии болезни Альцгеймера — модификация образа жизни, еще до достижения пожилого возраста. В литературе отмечено, что примерно для 35% случаев деменции факторами риска являются: низкий уровень образования, гипертония и ожирение в молодости, снижение слуха, депрессия у пожилых, диабет, отсутствие физической активности, курение и социальная изоляция [11]. Соответственно, устранение этих факторов позволит снизить заболеваемость или отсрочить момент наступления клинических проявлений болезни Альцгеймера.

Несмотря на огромные усилия медицинского сообщества, достигнуть успеха в лечении болезни Альцгеймера пока не удалось. Необходимы новые модели дизайна клинических исследований, учитывающие новые данные о распространенности заболевания, его патогенезе, генетических факторах и о возможностях ранней диагностики.

 

Список литературы.

1. Ferri С.Р., Prince M., Brayne C. et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 2112–2117.
2. Успенская О.В., Яхно Н.Н., Белушкина Н. Н. Нейрохимические маркеры нейродегенерации в ранней диагностике болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова # 8, 2010
3. Cummings J, Aisen PS, DuBois B, Frölich L, Jack CR, Jones RW, et al. Drug development in Alzheimer’s disease: the path to 2025. Alzheimers Res Ther (2016) 8(1): 39.10.1186/s13195-016-0207-9
4. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, Klunk WE, Koroshetz WJ, Manly JJ, Mayeux R, Mohs RC, Morris JC, Rossor MN, Scheltens P,Carrillo MC, Thies B, Weintraub S, Phelps CH. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011 May;7(3): 263–9.
5. McGeer PL, Guo JP, Lee M, Kennedy K, McGeer EG. Alzheimer’s Disease Can Be Spared by Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. J Alzheimers Dis. 2018;62(3): 1219–1222
6. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, McKhann GM, Sperling RA, Carrillo MC, Thies B, Phelps CH. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011 May; 7(3): 257–62.
7. Коберская Н. Н. Болезнь Альцгеймера: новые критерии диагностики и терапевтические аспекты в зависимости от стадии болезни. 2017. Медицинский совет, № 10. Стр 18–24
8. Reumiller CM, Schmidt GJ, Dhrami I, Umlauf E, Rappold E, Zellner M. Gender-related increase of tropomyosin-1 abundance in platelets of Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment patients. J Proteomics. 2017 Dec 24. pii: S1874-3919(17)30441–4.
9. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings JL, Dekosky ST, Barberger-Gateau P,Delacourte A, Frisoni G, Fox NC, Galasko D, Gauthier S, Hampel H, Jicha GA,Meguro K, O’Brien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M, Salloway S, Sarazin M, de Souza LC, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P. Revising the definition of Alzheimer’s disease: a new lexicon. Lancet Neurol. 2010 Nov;9(11): 1118–27.
10. Cappa S. F. The Quest for an Alzheimer Therapy. Front Neurol. 2018 Mar 1;9:108.
11. Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, Costafreda SG, Huntley J, Ames D, et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet (2017) 390(10113): 2673–734.10.1016/S0140-6736(17)31363–6

 

Автор: к. м. н. Юлия Мохова.

Войдите или зарегистрируйтесь.

Только зарегистрированные пользователи могут комментировать публикацию.

Обсуждение (1)

user avatar
Плетнева Анастасия, Педиатрия 18:02 20 Июнь 2018 г

интересная статья. но мне кажется, что лучше писать про профилактику такого рода болезней, какие диеты помогают сохранить кору, какие способы более эффективны в сохранении памяти. ну и статистика, выборка, где какие исследования были проведены и что реально возымело эффект

Читайте также