Ученые раскрыли важный защитный механизм раковых клеток.
Таргетная терапия рака способна давать хорошие результаты, но часто на первый план выходит проблема приобретенной резистентности. Лечение опухолей, у которых развилась устойчивость, осложняется непрерывной эволюцией опухоли и множеством одновременно действующих механизмов резистентности. Выжившие циркулирующие опухолевые клетки (персистерные) перерастают в колонии клеток, толерантных к лекарственным препаратам, уже в течение первых 6 месяцев лечения, моделируя самую раннюю стадию рецидива опухоли.
Предполагается, что резистентность можно предотвратить, подавляя адаптационные процессы, которые её инициируют. Но для этого необходимо глубокое понимание происходящего.
Лекарственный стресс должен остановить рост выживших клеток через активацию собственных специальных генов интерферонами. Однако в РНК многих таких клеток при секвенировании выявили активацию генов, ответственных за анастазис, — явление, при котором клетки восстанавливаются после кратковременных периодов апоптотического стресса, что может привести к повреждению ДНК, мутагенезу и трансформации.
Как оказалось, клетки-персистенты сублетально активируют апоптотические каспазы и далее по цепочке ДНК-эндонуклеазы фактора фрагментации ДНК B, которые хоть и повреждают ДНК, но одновременно активируют защитный фактор стрессового ответа ATF3. А ATF3 в свою очередь подавляет ключевые для остановки роста интерфероны.
Проще говоря, выжившие злокачественные клетки «включают» апоптотические механизмы на «малую мощность», что позволяет им ценой некоторого повреждения ДНК притормозить ферменты собственной гибели и вернуться к росту после прекращения терапии.
Клетки, в которых изначально мало фактора фрагментации ДНК B или ATF3, не способны к восстановлению роста.
Таким образом, сублетальный апоптотический стресс парадоксальным образом способствует возобновлению роста остаточных раковых клеток, переживших лекарственную терапию.
Вновь открытый механизм не связан с генетическими мутациями, что делает его перспективной мишенью для терапии будущего.
Источник: Williams, A.F., Gervasio, D.A.G., Turkal, C.E. et al. DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth. Nat Cell Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-025-01810-x
