Ученые превратили бактерии в средство доставки противоопухолевого препарата.
Разработка противоопухолевой терапии включает в себя не только создание новых препаратов, но и поиск различных методов доставки лекарственных веществ до цели.
Применение бактериальных штаммов является одной из перспективных разработок в этой области.
В солидных опухолях часто образуются очаги гипоксии и некроза, проницаемость сосудов повышается. Все это — отличные условия для локального роста и размножения факультативных или облигатных анаэробных бактерий, таких как Clostridium, Salmonella, Bifidobacterium и Escherichia.
Кроме того, некоторые из этих бактерий обладают избирательной тропностью к опухолям. То есть, попадая в очаг через кровеносную систему, бактерии «задерживаются» там, чему также способствуют особенности микроокружения опухоли.
Чтобы снизить вероятность развития системной инфекции при попадании бактерий в организм, исследователи используют непатогенные штаммы или штаммы, искусственно лишенные вирулентности.
В результате бактерии размножаются преимущественно там, где происходит наиболее активные патологические процессы, чаще всего — на границе некроза и опухолевой ткани. При этом факультативные анаэробы обладают преимуществом, ведь они могут колонизировать не только некротические (и, следовательно, анаэробные) участки, но и хорошо кровоснабжаемую и более богатую кислородом периферию опухолевой ткани.
Для недавнего исследования группа ученых создала гибридный штамм непатогенного факультативного анаэроба — кишечной палочки Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), которая хорошо переносится человеком в качестве пробиотика.
Чтобы сделать из E.coli «доставщика», при помощи инструментов геномного редактирования ей привили способность синтезировать ромидепсин — лекарственное вещество, применяемое для химиотерапии некоторых видов рака, которое естественным образом производит другой микроорганизм — Chromobacterium violaceum 968.
Чтобы проверить, как будет работать модифицированная E.coli, ученые провели серию экспериментов на мышах с внедренными клетками рака молочной железы.
Клетки РМЖ вводили мышам подкожно, дожидались роста опухоли до определенного размера, после чего внутривенно вводили культуру штамма и специальное вещество-индуктор, чтобы стимулировать бактерии к выработке ромидепсина.
У грызунов, которым ввели модифицированные штаммы EcN, наблюдалось значительное ингибирование роста опухоли в сравнении с контрольной группой, не получавшей никакого лечения. Кроме того, интересны различия в фармакокинетике ромидепсина: введение препарата напрямую вызывало ожидаемое пиковое повышение его концентрации в плазме крови, в то время как при его доставке бактериальными клетками концентрация оставалась низкой на протяжении всего времени лечения, вместо этого препарат накапливался в опухоли. Такой способ позволил снизить число смертельных исходов у мышей.
Хотя прямая инъекция ромидепсина может показаться проще, ее эффективность против солидных опухолей зачастую недостаточна при клинически значимых дозах, а токсичность крайне высока. В то же время стратегия бактериальной колонизации опухоли с последующим локализованным синтезом препарата позволяет таргетно влиять на опухоль, потенциально усиливать терапевтический эффект и снижать системные побочные эффекты.
Несмотря на существующие ограничения и необходимость дальнейших исследований, эти результаты открывают новые перспективы в онкотерапии.
РМЖ — рак молочной железы; EcN — Escherichia coli Nissle 1917.
https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3003657
