Новый подход, основанный на применении моноклональных антител, позволил снизить заболеваемость и частоту госпитализаций по поводу РСВ-ассоциируемой инфекции нижних дыхательных путей у детей.
Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) является наиболее распространенной причиной сезонных заболеваний нижних дыхательных путей и госпитализаций среди новорожденных, детей грудного и младшего возраста, а также основной причиной детской смертности в странах с низким и средним уровнем дохода. В группе риска находятся недоношенные дети, рожденные до 35 недель гестации включительно, в том числе пациенты с бронхолегочной дисплазией (БЛД), дети с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца (ВПС).
На данный момент единственным одобренным противовирусным препаратом для лечения РСВ-инфекции является рибавирин, но в виду ограниченной эффективности и спорных вопросов его безопасности, стандартом лечения пациентов с РСВ-инфекцией остается симптоматическая терапия.
Создание вакцины является довольно сложным процессом, поскольку существуют некоторые ограничения:
- особенность антигенной структуры РС вируса (наличие антигенных вариантов А и В, гомологичных лишь на 25 %);
- необходимость иммунизации как «РСВ-стерильных» младенцев, так и младенцев, получивших антитела от матери;
- различный исходный уровень материнских антител у пациентов (невозможность его определения);
- необходимость частого повторного введения вакцины для поддержания необходимого уровня антител в связи с возможным частым реинфицированием.
Интенсивная работа по созданию вакцины против РСВ велась с момента первого выделения вируса в 1956 г. от шимпанзе с ринитом. В 60-е гг. XX века в США было проведено клиническое испытание инактивированной формалином цельновирионной РСВ-вакцины (ИФ-РСВ) в группе детей первого года жизни. По результатам исследования, ИФ-РСВ не оказывала протективного действия, а напротив, вакцинированные дети переносили последующую инфекцию значительно тяжелее, чем невакцинированные, к тому же, в исследуемой группе было зафиксировано 2 летальных случая, а больше половины детей были госпитализированы. Усугубляющим фактором является то, что при последующих эпизодах РСВИ активированные вирусом Th2 клетки памяти обеспечивают благоприятную цитокиновую среду (за счет локального синтеза ИЛ 4, 5, 10 и 13) для гиперактивного воспалительного процесса в респираторном тракте и формирования бронхообструкции. В связи с этим, первостепенную значимость при вакцинации приобретают факторы, обеспечивающие баланс Th1/Th2-иммунного ответа при последующем инфицировании. Также трудность заключается в том, что в вакцинации против РСВИ нуждаются прежде всего дети до 1 года жизни, в крови которых циркулируют материнские противовирусные АТ, оказывающие супрессорное действие на формирование собственного противовирусного иммунитета, включая поствакцинальный. Применение же интерферонов, подтвердивших свою эффективность при ОРВИ, при РСВ-инфекции также неэффективно, так как регуляторные неструктурные протеины (NS1, NS2), входящие в его состав, не только обеспечивают резистентность к экзогенному интерферону, но и угнетают продукцию эндогенного.
Следующим шагом к созданию вакцины было использование метода пассивной иммунизации (введение антител и создание временного иммунитета). Сначала она осуществлялась путем введения внутривенного поликлонального РСВ – иммуноглобулина (РСВ-ИГ), приготовленного из крови доноров с высоким содержанием нейтрализующих РСВ-антител. Однако, у детей с врожденными пороками сердца при применении РСВ-ИГ не наблюдалось снижения частоты госпитализаций, связанных с РСВ инфекцией. Кроме того, участились смертельные исходы у оперированных пациентов и использование РСВ-ИГ у данной группы было запрещено.
В настоящее время для профилактики тяжелых форм РСВ-инфекции используется препарат моноклональных антител против РСВ (паливизумаб), зарегистрированный более чем в 70 странах мира и включенный в рекомендации и стандарты медицинской помощи недоношенным детям и детям группы риска.
Востребованность иммунопрофилактики остается актуальной темой. В связи с этим с ноября 2016 года по ноябрь 2017 года на территории 23 стран обоих полушарий было проведено исследование эффективности нирсевимаба, как средства для иммунопрофилактики развития РСВ- ассоциируемой инфекции нижних дыхательный путей у здоровых недоношенных детей, родившихся с 29 недель по 34 неделю гестации. Отличительной особенность нирсевимаба от паливизумаба является более длительный период полувыведения и необходимость всего 1 инъекции за сезон против ежемесячной (пятикратной) реиммунизации паливизумабом. Уже в 2018 ниревимаб (MED18897) рассматривали как высокопотенциальный препарат для профилактики РСВИ. Причем уже тогда было понятно, что его возможности в отношении нейтрализации соответствующих антигенов выше, чем у паливизумаба.
В выборку было включено 1453 ребенка младше 8 месяцев, которые случайным образом были распределены на 2 группы. В первую группу было включено 969 ребенка для получения одной внутримышечной инъекции 50 мг нирсевимаба, а во вторую – 484 ребенка для получения плацебо. Первичной конечной точкой была диагностированная РСВ-ассоциируемая инфекция нижних дыхательных путей (в условиях стационара или амбулаторно) с помощью ПЦР-тестирования в реальном времени в течение 150 дней после получения нирсевимаба или плацебо. Второй конечной точкой выбрана частота госпитализации по поводу РСВ-ассоциируемой инфекции нижних дыхательных путей в тот же промежуток времени.
По результатам исследования:
- частота встречаемости РСВ-ассоциируемой респираторной инфекции нижних дыхательных путей была достоверно ниже (95% ДИ, 52,3–81,2) в группе нирсевимаба, чем в группе плацебо (2,6% (25 детей) против 9,5% (46 детей); P <0,001);
- частота госпитализации по поводу РСВ-ассоциированной инфекции нижних дыхательных путей также достоверно была ниже (95% ДИ, 51,9–90,3) с нирсевимабом, чем с плацебо (0,8% (8 детей) против 4,1% (20 детей); P <0,001).
По результатам исследования, однократная внутримышечная инъекция нирсевимаба в дозе 50 мг привела к снижению частоты заболеваемости и госпитализации по поводу РСВ-ассоциируемой респираторной инфекции нижних дыхательных путей у здоровых, недоношенных детей без пороков развития.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913556?query=featured_home
https://goo-gl.ru/6vvX
https://goo-gl.ru/6vvY
