1. Главная
  2. Модульные программы
  3. Гастровидение: наука и практика на благо пациента
  4. Пробиотики и антибиотик-ассоциированная диарея: что нового?

Пробиотики и антибиотик-ассоциированная диарея: что нового?

Проблемы современной антибиотикотерапии:

  • 1быстрое формирование антибиотикорезистентности;
  • 2негативное влияние на кишечную микробиоту1,2.

Применение пробиотиков и синбиотиков как в составе комплексной терапии при ААД, так и для профилактики ее развития уже можно назвать устоявшейся практикой, однако до сих пор возникают вопросы о преимуществах использования тех или иных микроорганизмов.

Частота возникновения ААД варьируется

Общая популяция
5-39%

зависит от возраста пациента и группы
используемого антибиотика7

Стационары
20-25%1
Дети
6-70%8
Важно отметить, что причиной возникновения ААД может быть любой антибиотик независимо от лекарственной формы и способа применения препарата8.

Основные механизмы развития ААД9

Нарушение метаболической активности и состава микрофлоры кишечника
1
Прямое воздействие антибиотиков на слизистую кишечника
2
Атипичный метаболизм углеводов и/или желчных кислот в кишечнике
3

Влияние антибактериальной терапии (АБТ) на микрофлору кишечника1,8

Нарушение
качественного и количественного
состава микрофлоры
Снижение
защитных
функций
Рост патогенных
микроорганизмов
(Clostridium spp., Candida
spp., Salmonella spp.,
Staphyloccus aureus)
Рост
условно-патогенных
микроорганизмов

Нарушения микрофлоры кишечника после стандартного курса АБТ, по данным различных исследований, могут сохраняться от 6 месяцев до 2 лет10-13

Клиническая картина

Картина AAД варьирует от идиопатического энтерита, который связывают с активацией группы условно-патогенных микроорганизмов на фоне подавления прежде всего метаболической активности нормальной микрофлоры тонкой кишки, до патоген-специфической ААД (антибиотик-ассоциированный колит), связанной с C. difficile, Clostridium perfringens, Klebsiella oxytoca.5

Клинические формы ААД
ААД Антибиотик-ассоциированный колит
Легкое течение Среднетяжелое течение Тяжелое течение с развитием псевдомембранозного колита
Водянистая диарея (5-7 раз в сутки). Умеренная боль в животе. Отсутствие лихорадки и лейкоцитоза Водянистая диарея (10-15 раз в сутки). Боль в животе. Лихорадка до 38 °C. Умеренная дегидратация. Лейкоцитоз Диарея 15-10 раз в сутки, примесь крови в кале. Астения. Лихорадка 38-40 °C. Тяжелая дегидратация. Высокий лейкоцитоз. Развитие осложнений: токсический мегаколон, перфорация, сепсис
Морфологические изменения не характерны Морфологические изменения – сегментарный геморрагический колит (характерен для цитотоксин- продуцирующих штаммов. K. oxytoca) Морфологические изменения – вплоть до псевдомембранозного колита (характерен для C. difficile)

Общие подходы к терапии ААД

При появлении у пациента симптомов ААД

По возможности –
отмена антибактериального
препарата-провокатора ААД4
Рассмотреть
возможность приема
пробиотика/синбиотика1,14,15
Сорбенты, восстановление
водно-электролитного
баланса1,4,14
Схема ведения пациентов с ААД различной степени тяжести

Пробиотические микроорганизмы для профилактики и лечения ААД

Действие пробиотиков осуществляется на трех уровнях:18

  • в полости кишечника конкуренция с патогенной и условно-патогенной микрофлорой
  • на уровне кишечного эпителия повышение эффективности защитного кишечного барьера
  • на уровне кишечного иммунитета иммуномодулирующее действие
Когда начинать прием про-
и синбиотиков при АБТ?
Сразу после начала приема антибиотиков
для достижения максимального эффекта19
Продолжать прием до месяца
после завершения АБТ20
Выберите книгу, чтобы узнать подробнее
Пробиотики:
снижение риска ААД
Пробиотики:
снижение риска CdАД
Пробиотики: эффективность
отдельных видов
В схеме лечения CdАД для профилактики рецидивов пробиотики назначают на срок не менее 3 месяцев14

Обсуждение

Клиницисты сталкиваются с непростой задачей при выборе наиболее подходящего пробиотика.

1

Помимо пробиотических микроорганизмов с доказанной эффективностью немаловажную роль играет наличие в составе продукта пребиотического компонента. Пребиотики - неперевариваемые вещества, которые способны влиять на организм хозяина путем селективного стимулирования роста или активности бифидо- и лактобактерий — представителей защитной микробиоты кишечника. Продукты, имеющие в своем составе пробиотические штаммы и пребиотики, носят название синбиотиков33

  • Синбиотик Максилак® содержит в 1 капсуле 9 пробиотических штаммов в количестве 4,5×109 КОЕ

    +

    Пребиотический компонент фруктоолигосахариды

  • Всего 1 раз в сутки

2

Необходимо обращать внимание на форму выпуска продукта: так, капсулы с лиофилизатами бактерий сохраняют наибольшую концентрацию жизнеспособных бактерий к концу срока годности (по сравнению с молочными продуктами), а капсулы с кишечнорастворимой оболочкой демонстрируют наибольшую выживаемость штаммов в желудочно-кишечном тракте34

Уникальная технология защиты капсулы Максилак® предохраняет бактерии от кислого содержимого желудочного сока, солей желчи и пищеварительных ферментов. Лакто- и бифидобактерии попадают непосредственно в кишечник, где и начинают действовать35

Хранение при температуре не выше 25О С36

3

Важным требованием к пробиотическим штаммам является антибиотико- резистентность, так как рациональным является совмещение антимикробной терапии именно с устойчивыми к антибактериальным препаратам бактериями. В исследованиях доказательств конъюгативной передачи генов резистентности к антимикробным препаратам получено не было37. Штаммы бактерий, обладающие природной устойчивостью к антибиотикам, разрешены для использования в составе пробиотиков38

В исследовании in vitro консорциум бактерий содержимого капсул Максилак® продемонстрировал устойчивость к антибиотикам из группы бета-лактамов (имипенему, цефтазидиму, цефазолину, амоксициллину) и офлоксацину, что позволяет назначать Максилак® при приеме соответствующих антибиотиков35

ОР — относительный риск.

ДИ — доверительный интервал.

ААД — антибиотик-ассоциированная диарея.

АБТ — антибактериальная терапия.

CdАД — Clostridium difficile-ассоциированная диарея.

ВГО — Всемирная Гастроэнтерологическая организация.

КОЕ — колониеобразующие единицы.

Источники

1. Хавкин А. И. Антибиотик-ассоциированная диарея: возможности применения пробиотиков // Трудный пациент. – 2018. - № 1-2 (16). – С. 48-52.

2. Крюков Е. В., Попова Т. Н., Паринов О. В., Мешков В. В. Антибиотик-ассоциированные состояния в практике врача-гастроэнтеролога многопрофильного лечебного учреждения // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2017. - № 6. - С. 79–84.

3. Makins R., Ballinger A. Gastrointestinal side effects of drugs // Expert Opin Drug Saf. – 2003. - № 2 (4). – Р. 421-429. DOI:10.1517/14740338.2.4.421.

4. Giannelli F. R. Antibiotic-associated diarrhea // JAAPA. – 2017 - №30 (10). – Р. 46–47. doi: 10.1097/01. JAA.0000524721.01579.c9.

5. Каннер Е.В. и соавт. Какие способы профилактики и лечения антибиотик-ассоциированной диареи у детей существуют в настоящее время? // Медицинский совет. – 2020. - № 1. – С. 177-184.

6. Kuijper E. J., Coignard B., Tüll P. Emergence of Clostridium difficile‐associated disease in North America and Europe // Clinical Microbiology and Infection. – 2006. - № 12 (suppl. 6). Р. 2-18. oi.org/10.1111/j.1469-0691. 2006.01580.x

7. Hickson M. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile infection // Therap Adv Gastroenterol. – 2011. - № 4 (3). – Р. 185–197. DOI: 10.1177 / 1756283X11399115.

8. Захаренко С. М., Андреева И. В., Стецюк О. У. Нежелательные лекарственные реакции со стороны ЖКТ и антибиотик-ассоциированная диарея при применении антибиотиков в амбулаторной практике: профилактика и лечение // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2019. - № 21 (3). – С. 196–206.

9. Högenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea // Clin Infect Dis. – 1998. - № 27 (4). – Р. 702- 710. DOI: 10.1086/514958.

10. Jernberg C., Lofmark S., Edlund C., Jansson J. K. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota // ISME J. – 2007. - № 1. - Р. 56-66. DOI: 10.1038/ismej.2007.3.

11. Sjölund M., Tano E., Blaser M. J., Andersson D. I., Engstrand L. Persistence of resistant Staphylococcus epidermidis after single course of clarithromycin // Emerg Infect Dis. – 2005. - № 11. – Р. 1389-1393. DOI: 10.3201/eid1109.050124.

12. Löfmark S., Jernberg C., Jansson J. K., Edlund C. Clindamycininduced enrichment and longterm persistence of resistant Bacteroides spp. and resistance genes // J Antimicrob Chemother. – 2006. - № 58. – Р. 1160-1167. DOI: 10.1093/jac/dkl420.

13. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. The Pervasive Effects of an Antibiotic on the Human Gut Microbiota, as Revealed by Deep 16S rRNA Sequencing // PLoS Biol. 2008. -№ 6 (11). – Р. 2383-2400. DOI: 10.1371/journal.pbio.0060280.

14. Ивашкин В. Т., Ющук Н. Д., Маев И. В., и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2016. - № 5 (26). – С. 56–65.

15. Szajewska H., Canani R. B., Guarino A., Hojsak I., et al. ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children // J Pediatr Gastroenterol Nutr. – 2016. - № 62 (3). – Р. 495–506. doi: 10.1097/MPG.0000000000001081.

16. Surawicz C. M., Brandt L. J., Binion D. G., Ananthakrishnan A. N., et al. Guidelines for diagnosis, treatment and prevention of Clostridium difficile infections // Am J Gastroenterol. – 2013. - № 108 (4). – Р. 478–498. doi:10.1038/ajg.2013.4.

17. Шелыгин Ю. А., Алёшкин В. А., Сухина М. А. и др. Клинические рекомендации Национальной ассоциации специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и Общероссийской общественной некоммерческой организации «Ассоциации колопроктологов России» по диагностике, лечению и профилактике Сlostridium difficile-ассоциированной диареи (CDI). - М. - 2017. - 24 с. - [URL]: http://www.gnck.ru/rec/recommendation_clostridium_difficile.pdf (дата обращения 25.12.2020).

18. Погожева А. В, Шевелева С. А., Маркова Ю. М. Роль пробиотиков в питании здорового и больного человека // Лечащий врач. – 2017. - № 5. – С. 67-75.

19. Shen N.T., Maw A., Tmanova L. L., Pino A., Ancy K., Crawford C. V., et al. Timely Use of Probiotics in Hospitalized Adults Prevents Clostridium difficile Infection: A Systematic Review With Meta-Regression Analysis // Gastroenterology. 2017; 152(8): 1889-1900. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.02.003.

20. Wanqian Liao et al. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-associated Diarrhea in Adults. A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials // J Clin Gastroenterol. - 2020. - [URL]: DOI: 10.1097 / MCG.0000000000001464 (дата обращения 25.12.2020).

21. Qin Guo. еt al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea // Cochrane Database Syst Rev. – 2019. – 4 (4). - CD004827. DOI: 10.1002 / 14651858.CD004827.pub5.

22. Probiotics and prebiotics. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. - 2017. - [URL]: https://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/ probiotics-and-prebiotics-russian-2017.pdf (дата обращения 25.12.2020).

23. Goldenberg J. Z. et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children // Cochrane Database Syst Rev. – 2017. - 12 (12). - CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub4.

24. Кайбышева В. О., Никонов Е. Л. Пробиотики с позиции доказательной медицины // Доказательная гастроэнтерология. – 2019. - № 8 (3). – С. 45-54.

25. Yue Y. et al. Lactobacillus plantarum relieves diarrhea caused by enterotoxin-producing Escherichia coli through inflammation modulation and gut microbiota regulation // Food Funct. – 2020. - № 11 (12). – Р. 10362–10374. doi: 10.1039/d0fo02670k.

26. McFarland L. V. Probiotics for the Primary and Secondary Prevention of C. difficile Infections: A Meta-analysis and Systematic Review // Antibiotics (Basel). – 2015. - № 4 (2). - Р. 160-178. DOI: 10.3390 / antibiotics4020160.

27. Aloisio I. et al. Characterization of Bifidobacterium spp. strains for the treatment of enteric disorders in newborns // Appl Microbiol Biotechnol. – 2012. - № 96 (6). – Р. 1561-1576. DOI: 10.1007 / s00253-012-4138-5.

28. Valdés-Varela L. et.al. Effect of Bifidobacterium upon Clostridium difficile Growth and Toxicity When Co-cultured in Different Prebiotic Substrates // Front Microbiol. – 2016. - № 7. – Р. 738. DOI: 10.3389 / fmicb.2016.00738.

29. Ojima M. N. et al. Bifidobacterium bifidum Suppresses Gut Inflammation Caused by Repeated Antibiotic Disturbance Without Recovering Gut Microbiome Diversity in Mice // Front. Microbiol. – 2020. - [URL]: https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.01349 (дата обращения 25.12.2020).

30. Corrêa N. B. O. et al. A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants // J Clin Gastroenterol. – 2005. - № 39 (5). – Р. 385-389. DOI: 10.1097 / 01.mcg.0000159217.47419.5b.

31. Kolling G. L. et al. Lactic acid production by Streptococcus thermophilus alters Clostridium difficile infection and in vitro Toxin A production // Gut Microbes. – 2012. - № 3 (6). – Р. 523-529. doi: 10.4161/gmic.21757. Epub 2012 Aug 16.

32. Mahmud A. S. M. et al. In-vivo evaluation of the anti-diarrheal effect of Lactococcus lactis subspecies lactis and Lactococcus piscium isolated from yogurt . - [URL]: https://doi.org/10.1101/2020.07.30.226688 (дата обращения 25.12.2020).

33. Ивашкин В. Т., Полуэктова Е. А и соавт. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у взрослых. - 2020. - [URL]: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/ 478?locale= ru_RU (дата обращения 25.12.2020).

34. Millette M., Nguyen A., Amine K. M., Lacroix M. Gastrointestinal survival of bacteria in commercial probiotic products // International Journal of Probiotics and Prebiotics. – 2013. - № 8 (4). – Р. 149-156. - [URL]: https://www.researchgate.net/publication/285929818 (дата обращения 25.12.2020).

35. Плотникова Е. Ю., Захарова Ю. В. Место пробиотиков в современной клинической практике // Consilium Medicum. Педиатрия. – 2018. - № 1. – С. 30–34.

36. Карева Е.. Н. НПВП-энтеропатия — перспективы профилактики и лечения // РМЖ. - 2019. - № 7. – С. 11-14.

37. Klare I., Konstabel C., Werner G., et al. Antimicrobial susceptibilities of Lactobacillus, Pediococcus and Lactococcus human isolates and cultures intended for probiotic or nutritional use // J.of Antimicrob. Chemotherapy. – 2007. - № 5. – Р. 900-912. DOI: 10.1093 / JAC / DKM035.

38. Guidelines on the assessment of bacterial susceptibility to antimicrobials of human or veterinary importance // The EFSA J. – 2012. – № 10. – P. 2740–2750. - [URL]: https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/ pub/2740 (дата обращения 25.12.2020).

ААД – это не связанная с другими причинами диарея, определяемая как три и более эпизода неоформленного стула в течение минимум двух дней подряд, развившаяся на фоне приема антибиотиков или в течение 8 недель после завершения курса АБТ4,5. Риск ААД, обусловленной C. difficile (CdАД), сохраняется в течение 3 месяцев5.

При этом летальность от CdAД колеблется от 6 до 30%, причем увеличение риска происходит при развитии псевдомембранозного колита6.

Пробиотики (преимущественно Lactobacillus, Saccharomyces, Bifidobacterium и Streptococcus) снижали относительный риск ААД у взрослых пациентов на 38% (ОР = 0,62; 95% ДИ от 0,51 до 0,74).

Прием пробиотиков (Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium butyricum, Lactobacilli spp., Lactococcus spp., Leuconostoc cremoris, Saccharomyces spp. и Streptococcus spp. по отдельности или в комбинации) снижал относительный риск развития ААД у детей на 55% в сравнении с группой контроля (ОР = 0,45, 95% ДИ от 0,36 до 0,56).

Частота нежелательных явлений была низкой.

Частота развития ААД у детей
Частота развития нежелательных явлений

Эксперты Всемирной организации гастроэнтерологов (ВГО) в своем руководстве по пробиотикам и пребиотикам подтвердили наличие убедительных доказательств эффективности пробиотиков для профилактики ААД на фоне АБТ у детей и взрослых.

Выделяют несколько штаммов, показавших свою эффективность: Lactobacillus acidophilus, продукты с Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophilus и др.

Применение пробиотиков для профилактики диареи, связанной с C. difficile, снижает относительный риск CdАД на 60% (ОР = 0,40, 95% ДИ от 0,30 до 0,52; GRADE = умеренный) у взрослых и детей.

Частота развития CdАД у детей и взрослых

Для профилактики CdАД (в том числе для профилактики рецидивов заболевания) ВГО рекомендует пробиотики, содержащие штаммы Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Bifidobacterium spp., а также пребиотик олигофруктозу.

Систематический обзор данных 59 РКИ, оценивающих влияние лактобактерий на предотвращение ААД, показал эффективность отдельных штаммов. Среди них смесь 3 штаммов лактобактерий (L. acidophilus + L. casei + L. rhamnosus) и пробиотик на основе одного штамма L. casei. Данные пробиотические продукты в дозе 107—1010 КОЕ/сут оказывали превентивное действие в случае их приема с 1 или 2-го дня АБТ и далее в течение 1—4 недель после ее окончания24.

L. plantarum может облегчить диарею, вызванную энтеротоксигенной кишечной палочкой (E. coli) за счет регуляции уровней провоспалительных цитокинов, восстановления баланса кишечной микробиоты и модуляции образования короткоцепочечных жирных кислот25.

Некоторые пробиотики продемонстрировали значительную эффективность в первичной профилактике CdАД (метаанализ, 21 РКИ), среди них монопробиотик L. casei, смесь L. acidophilus и B. bifidum, а также смесь L. acidophilus, L. casei и L. rhamnosus26.

Некоторые пробиотики продемонстрировали значительную эффективность в первичной профилактике CdАД (метаанализ, 21 РКИ), среди них монопробиотик L. casei, смесь L. acidophilus и B. bifidum, а также смесь L. acidophilus, L. casei и L. rhamnosus26.

  • 4 вида лактобактерий: L. acidophilus, L. rhamnosus, L. plantarum, L. сasei.
  • 3 вида бифидобактерий
  • 2 штамма молочнокислых микроорганизмов

Крупное исследование, в котором изучались 46 штаммов Bifidobacterium, показало, что 16 из них обладают высокой антимикробной активностью против потенциальных патогенов. Пробиотики B. breve и B. longum subsp., в числе прочего, были признаны обладающими потенциалом для лечения кишечных расстройств у новорожденных27.

В исследованиях in vitro при совместном культивировании штамма токсигенного C. difficile LMG21717 с четырьмя штаммами Bifidobacterium в присутствии различных субстратов пребиотиков было показано, что именно B. longum и B. breve в присутствии короткоцепочечных фруктоолигосахаридов значительно снижали рост патогена28.

В ряде исследований было показано, что B. bifidum подавляет воспаление кишечника, связанное с действием антибиотиков. Как оказалось, противовоспалительным эффектом обладают полисахариды поверхности клеток B. bifidum29.

В ряде исследований было показано, что B. bifidum подавляет воспаление кишечника, связанное с действием антибиотиков. Как оказалось, противовоспалительным эффектом обладают полисахариды поверхности клеток B. bifidum29.

  • 4 вида лактобактерий
  • 3 вида бифидобактерий: B. longum, B. breve, B. bifidum
  • 2 штамма молочнокислых микроорганизмов

Исследование применения B. lactis и S. thermophilus для профилактики ААД у младенцев показало значимые различия (почти в 2 раза) по частоте развития ААД у детей, получавших смесь с пробиотиками, по сравнению с теми, кто получал обычную детскую смесь30.

Частота развития ААД у детей

При оценке взаимодействия между S. thermophilus и C. difficile был продемонстрирован дозозависимый бактерицидный эффект супернатантов S. thermophilus в отношении C. dIfficile за счет действия молочной кислоты. В условиях искусственного инфицирования C. difficile мыши, обработанные жизнеспособным S. thermophilus, показали на 46% меньшую потерю веса по сравнению с необработанными контрольными животными. Кроме того, у них была отмечена меньшая частота диареи, а в содержимом слепой кишки определялись более низкие уровни токсина31.

Штаммы L. lactis в исследовании in vivo продемонстрировали способность подавлять рост патогенов, включая E. coli, Serratia spр. Salmonella paratyphi, Streptococcus Group-B, Staphylococcus aureus, Haemophillus influenzae, Bacillus subtillis и Klebsiella pneumoniae32.

Штаммы L. lactis в исследовании in vivo продемонстрировали способность подавлять рост патогенов, включая E. coli, Serratia spр. Salmonella paratyphi, Streptococcus Group-B, Staphylococcus aureus, Haemophillus influenzae, Bacillus subtillis и Klebsiella pneumoniae32.

  • 4 вида лактобактерий
  • 3 вида бифидобактерий
  • 2 штамма молочнокислых микроорганизмов: Lactococcus lactis и Streptococcus thermophilus.
Смотреть предыдущий модуль Смотреть следующий модуль

Другие модули программы:

video learning
Модуль 10
Полипрагмазия у коморбидного пациента с метаболическим синдромом и НАЖБП - пути решения
video learning
Модуль 9
Диалог врача с пациентом
video learning
Модуль 7
Проблема цирроза печени и портальной гипертензии в практике специалиста
video learning
Модуль 6
Пациент с НПВП-гастропатией. Комплексный взгляд на проблему лечения
video learning
Модуль 5
СРК как заболевание, протекающее с нарушением проницаемости кишечника. Роль микробиоты в коррекции СР
video learning
Модуль 4
Eсть ли польза от гастроэнтеропротектора? Мнение медицинского сообщества
video learning
Модуль 3
НПВП-гастро и -энтеропатии: от механизмов развития до выбора стратегий профилактики и лечения. Часть 2
video learning
Модуль 2
НПВП-гастро и -энтеропатии. Научная дискуссия. Часть 1
video learning
Модуль 1
Современные представления о микробиоме человека
Войдите или зарегистрируйтесь.

Только зарегистрированные пользователи могут написать отзыв.